Nature：全新致癌组态，相分离驱动异常染色质成环，促进癌症发展

肝癌的其发展与凋亡蛋白内内在无序区亦然（IDR）的突变异常密切无关。各种蛋白内（都有特异适度突变、线粒体调节剂和RNA建构蛋白质）之前的IDR通过液-游离除去（LLPS）逐步形成凝聚功用，阻碍从蛋白器逐步形成和刺激抗性到突变特异适度的无数生功用全过程。

所谓的液-游离除去（LLPS）是指融入两个不无关突变凋亡的全过程。该全过程再次发生在蛋白器内，并能够逐步形成具各种功用理特适度的亦然，这些亦然可以有利于肝癌，例如急适度帕金森氏症的再次发生其发展。在急适度帕金森氏症之前，大分子蛋白质（NUP98或NUP214）的反复染色体易位造成了一种异常融入体，它平常保留大分子蛋白质 IDR——谷胱甘肽和甘氨酸残基（FG）的串联分散单调多肽。然而，IDR如何致使突变错误调控和再次发生尚不似乎。

2021年6月底23日，北端查尔斯顿大学教堂山分校 Gang Greg Wang 的团队等 Nature 发表了并作：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的学术研究专著。

该学术研究证明了间有除去是肝癌逐步形成的转子因素，肝癌通过间有除去获得凋亡以建立有毒特异适度突变凝聚功用，这同时大幅提高了它们的突变组凋亡适度并在转化成全过程之前正向异常三维空间线粒体结构的逐步形成。该学术研究是雏形将间有除去与肝癌逐步形成直接联系紧紧的学术研究之一。因为在其他恶适度之前观察到了类似的突变融入，文章之前阐明的前提也可以解释其他类型的肝癌。

NUP98–HOXA9包计有两个蛋白内基序和一个建构多肽。为了学术研究NUP98-IDR在帕金森氏症再次发生之前的主导作用，学术研究的团队主要采用敲除了建构多肽的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发现，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种采用破坏间有-间有除去凝聚体的化学功用质）处理极端。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）蛋白质在胃逐步形成液体凝聚功用。

为了进一步评估FG单调多肽对凝聚功用逐步形成的电导率依赖适度和多价适度的必要适度，学术研究的团队制备了计有有不同数量FG单调多肽的重组N-IDR蛋白内。他们发现N-IDR包计有38个或36个FG以电导率依赖适度的方式单调逐步形成的液体，那些包计有27个或11个FG的却不能进行间有除去。断定NUP98–HOXA9之前的IDR以价依赖和电导率依赖的方式建立LLPS。

NUP98–HOXA9通过共同点结构亦然与DNA建构，致使帕金森氏症再次发生全过程之前的突变生理。年中，学术研究的团队通过线粒体免疫沉淀和高通量分子生物学来评估IDR激活的间有除去对NUP98–HOXA9线粒体凋亡适度的阻碍。

得出， N-IDRWT/A9具显着大幅提高的突变组生产量，而与无监督聚类定义的峰值亚类无关。此外，窄而高密度的；也大幅提高子样峰是N-IDRWT/A9所有别于的，并且在发育期和帕金森氏症无关突变石英砂。

为了进一步评估IDR正向的LLPS在嵌合体线粒体凋亡之前的主导作用，他们利用了遗传学和免疫学的方法，证明了IDR激活的LLPS在大幅提高嵌合特异适度突变凋亡适度方面的因果主导作用，众所周知；也大幅提高子样峰处看见的那些。断定IDR大幅提高融入体的突变组建构并且大幅提高靶突变激活。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS逐步形成线粒体可逆的能够，学术研究的团队生成了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9蛋白的Hi-C图谱，揭示了DNA可逆和复制两者之间的倾斜度无关适度。

为了明确N-IDRWT/A9对Hi-C接触频率的阻碍，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达蛋白之前500个最倾向的N-IDRWT/A9占据位点两者之间的间有互主导作用小数。得出，N-IDRWT/A9可逆以实质上与CTCF无关的方式逐步形成，与间有除去转子前提间有反。另外，N-IDRWT/A9特异适度可逆再度连接大幅提高子和靶突变两者之间的连接，支持了融入特异适度突变的IDR通过间有除去在；也大幅提高子样各种因素和癌突变两者之间正向DNA可逆的论据。

综上所述，该学术研究发现NUP98–HOXA9之前计有有的LLPS活适度IDR对帕金森氏症的再次发生和有毒突变表达程序的激活至关重要。这些不稳定性由IDR的能够激活：1）大幅提高特异适度突变与突变组各种因素的建构；2）有利于大幅提高子和癌突变启动子两者之间的长程可逆。

该学术研究发放了一个有毒凋亡的原理适度证据，该凋亡在转化成全过程之前有利于LLPS转子的特异适度突变建构和3D线粒体重组。由于计有IDR的LLPS活适度分子与广泛的肝癌有关，该学术研究阐明的前提也可以解释其他类型的肝癌。

有别于出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.